ADC Linker之单分散氨基PEG Linker系列

聚乙二醇（PEG）是一种由-(O-CH2-CH2)-重复单元组成的，具有良好的亲水性和生物相容性的聚合物，可由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而成。单分散短链的小分子PEG衍生物，PEG的个数从2个到24个不等，分子量从100到1000之间不等，衍生物交联的基团包括有OH、NH2、MAL、NHS、HS、COOH、Br、N3等不同基团。

将活化的PEG与蛋白质分子偶联，可以改善蛋白质的三维空间状态，致使蛋白质的各种生物化学性质发生改变，包括能够让蛋白质的溶解度及化学稳定性增加、抵抗蛋白酶水解的能力提高、免疫原性和毒性降低或消失、体内半衰期延长、血浆清除率降低等。

抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）

抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）是一类用于针对癌症的靶向药物，由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成。相较于传统的小分子方法，ADC能够增强癌症细胞的靶向性，并减少毒副作用，因此在肿瘤学领域具有诱人的前景<sup>[1]。

Fig.1 ADC结构

ADC开发中较大的挑战之一是选择合适的连接子，它将细胞毒性有效载荷偶联到抗体上。连接子的化学性影响ADC的各种性能，包括毒性、特异性、稳定性和效价，理想的Linker不应诱导ADC聚集[3-4]，可防止有效载荷在血浆中的过早释放，并在癌细胞内有效释放。因此已经研究了多种可能的连接子结构，连接子可以广泛的分为可切割的（在血流中保持稳定，并在癌细胞中释放有效载荷）或不可切割的（依靠溶酶体降解来释放药物有效载荷）。

Fig.2 ADC作用机制^[2]

在药物递送中，PEG可以用作抗体-药物偶联物（ADC）的连接体，或者用作纳米颗粒的表面涂层，以改善全身药物递送。研究发现，将单分散PEG插入小分子药物中，可以增加药物的溶解度和稳定性，从而延长药物在体内的半衰期，并可以减少高分子量PEG修饰聚合物时的空间位阻和结合作用，从而降低免疫原性，改善药代动力学，增加循环时间和降低毒性。

目前很多 ADC药物开发都使用了PEG linker，相关领域主要集中在肿瘤方面，截至目前已获FDA批准上市的ADC药物只有十多种，还有100多个处于临床研究的不同阶段，如Fig.3和Fig.4。国内ADC起步较晚，研究仍集中于热门靶点，主要为HER2和CD家族，相较于国外在抗体靶点、适应症和ADC结构设计等方面均存在进一步提升空间。

Fig.3 anti-TROP2 Trodelvy&reg;（sacituzumab govitecan or IMMU-132）<sup>[5]

Fig.4 Triptolide in ADC^[6]

Amine PEGs/Amino PEG，这是一类含有氨基的PEG连接体，可以与酸、琥珀酰亚胺基（NHS）活性酯或五氟苯基（PFP）酯反应，用于标记、化学修饰、表面或颗粒修饰。

单分散氨基PEG Linker产品

货号	产品	结构式	CAS
EIE0079A	Amino-PEG2-propionic Acid NH2-PEG2-COOH		791028-27-8
EIE0080A	Amino-PEG3-propionic Acid NH2-PEG3-COOH		784105-33-5
EIE0081A	Amino-PEG4-propionic Acid NH2-PEG4-COOH		663921-15-1
EIE0082A	Amino-PEG3-alcohol NH2-PEG3-OH		6338-55-2
EIE0083A	Amino-PEG4-alcohol NH2-PEG4-OH		86770-74-3
EIE0084A	Amino-PEG2-amine NH2-PEG2-NH2		929-59-9
EIE0085A	Amino-PEG2-acetic acid NH2-PEG2-CH2COOH		134978-97-5
EIE0086A	Amino-PEG3-acetic acid NH2-PEG3-CH2COOH		134978-99-7
EIE0087A	mPEG2-amine mPEG2-NH2		31576-51-9
EIE0088A	mPEG3-amine mPEG3-NH2		74654-07-2
EIE0089A	Azido-PEG2-amine N3-PEG2-NH2		166388-57-4
EIE0090A	Azido-PEG4-amine N3-PEG4-NH2		951671-92-4
EIE0091A	Propargyl-PEG2-amine Alkyne-PEG2-NH2		944561-44-8
EIE0092A	Propargyl-PEG5-amine Alkyne-PEG5-NH2		1589522-46-2
EIE0093A	t-Boc-N-amido-PEG2-amine BOC-NH-PEG2-NH2		153086-78-3
EIE0094A	t-boc-N-amido-PEG5-amine BOC-NH-PEG5-NH2		189209-27-6
EIE0095A	Tosylate-PEG2-Amine Tos-PEG2-NH2		1246286-33-8
EIE0096A	Thalidomide-O-PEG5-amine hydrochloride Thalidomide-O-PEG5-NH2.HCl		2341841-01-6
EIE0097A	Thalidomide-O-amido-PEG3-NH2		1957236-20-2

参考文献

[1] Stephanie Baah, Mark Laws, Khondaker Miraz Rahman. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules, 2021, 26(10), 2943.

[2] Pengxuan Zhao, Yuebao Zhang, Wenqing Li, et al. Recent advances of antibody drug conjugates for clinical applications. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020,10(9), 1589-1600.

[3] Burke, P.J.; Hamilton, J.Z.; Jeffrey, S.C.; et al. Optimization of a PEGylated Glucuronide-Monomethylauristatin E Linker for Antibody-Drug Conjugates. Mol. Cancer Ther, 2017, 16, 116&ndash;123.

[4] Zhao, R.Y.; Wilhelm, S.D.; Audette, C.; et al. Synthesis and evaluation of hydrophilic linkers for antibody-maytansinoid conjugates. J. Med. Chem. 2011, 54, 3606&ndash;3623.

[5] Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs. 2020;80(10):1019-25.

[6] Ding Wei, Yurong Mao, Zili Xu, et al. Site-specific construction of triptolide-based antibody-drug conjugates. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2021, 51, 116497.

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